جلسه توموربورد با موضوع " تشخيص و درمان ساركوم ها و ميوم هاي رحمي" توسط انجمن سرطان هاي زنان و بيمارستان بهمن در روز پنجشنبه مورخ  2  شهريور ماه سال 96 درسالن كنفرانس بيمارستان با سخنراني اساتيد ارجمند انكولوژي زنان، هماتولوژي انكولوژي و راديوتراپي دانشگاههاي علوم پزشكي تهران  با  3 امتياز بازآموزي و حضور حدود 60 نفر شركت كننده برگزار گرديد.

سخنرانان:

خانمهاي پزشك: دكتر نادره بهتاش، دكتر سهيلا اميني مقدم، دكتر اكرم قهقايي نظام آبادي، دكتر شهرزاد شيخ حسني، دكتر فيروزه سادات هاشمي (فوق تخصص انكولوژي زنان)، دكتر مريم رحماني(راديولوژي)، دكتر فاطمه نيلي احمدآبادي (پاتولوژي)

آقايان پزشك: دكتر احمد رضازاده مافي (راديوتراپي انكولوژي)، دكتر محمدمهدي اديب سرشكي،  دكتر مهرزاد ميرزانيا (هماتولوژي انكولوژي) 

نتايج:

• لیومیوسارکوم رحم (Uterine Leiomyosarcoma)

: Brandon Seagle 2017سارکومهای رحم نادر هستند. 3-7% بدخیمی های رحم و 1% کل بدخیمی های ژنیکولوژیک را تشکیل میدهند.

لیومیوسارکومای رحم سرطان اگرسیو با پروگنوز بد - شانس عود حتی در stageهای اولیه بالاست.

فاکتورهای پروگنوستیک: سن - سایز تومور-grade -stage - نوع پاتولوژی

سایز تومور فاکتور پروگنوستیک مهم است - تمام تلاش در درمان باید برای رسیدن به مارژین منفی جراحی باشد(تومور Cut throughنشود)

Stephanie Ricci2017: LMS1% کل بدخیمی های رحم –70% تمام سارکوم های رحم – پاتولوژی اگرسیو و نسبتاً مقاوم به کموتراپی -  incidence: 100 هزار/  3/0– بیشتر بعد از 40سالگی- افزایش ریسک بعد از 50سالگی – با دیابت و چاقی همراه است - در سیاهپوست دوبرابر سفید

مصرف تاموکسیفن بیش از 5سال: افزایش ریسک LMSبه میزان 100 هزار /17 (از100 هزار/  3/0)

موتاسیون ژنp53 : ریسک LMSرا افزایش می دهد -LMSمعمولاً در میومی که قبلا وجود داشته ایجاد می شود - سابقه رادیاسیون در بچگی موثر است.

معمولاً LMSنرم تر از لیومیوم است - منظره واضح whorled را ندارد.

میکروسکوپی: نواحی وسیع هموراژی– نکروز- هسته های آتیپیک – میتوز فراوان >15/10hpf

LMSبرخلاف لیومیوم خوش خیم بشدت با p53Ki67 – و p16رنگ می گیرد.

بوردرهای انفیلتراتیو - نکروز کوآگولاتیو - آتیپی هسته - لیومیوسارکوم را از لیومیوم افتراق می دهد.

تصمیم گیری تشخیص با حضور پاتولوژیستانکولوژیست زنان در توموربورد مولتی دیسیپلیناری می باشد.

challengeاصلی افتراق و تشخیص LMSاز لیومیوم خوش خیم قبل از عمل است - تشخیص بسیار مهم ولی مشکل است.

در خانمهای پست منوپوز رحم بزرگ – میوم بزرگ مشکوک است.

در لیومیوم خوش خیم و LMSهر دو: خونریزی56% -بزرگی رحم 52% - درد لگنی و فشار22%

تعریف رشد سریع میوم: افزایش cm 6در طی 6-12 ماه

نه اندازه توده لیومیوم و نه رشد سریع آن هیچکدام ریسک فاکتور بدخیمی نیستند.

B.J. Monk 2012 -  R. Dossi 2015: برخلاف کانسر آندومتر که با بیوپسی اندومتر وD&Cو خونریزی غیرطبیعی امکان تشخیص در 90-95% موارد وجود دارد، در LMSتشخیص پره آپ نداریم. تعداد قابل توجهی با D&C و بیوپسی آندومتر تشخیص داده می شود. دقت بیوپسی اندومتر قابل قبول است، بنابراین توصیه می شود پیش از عمل بیوپسی اندومتر (EMB) و یا D&C انجام شود.

MRIدرتشخیص سارکوم بهتر از USو CT است. در افتراق LMSو STUMP، Contract enhanced بیشتر از diffusion weighted دقت دارد.

A.Goto2002:Gd. DTPA Contrast enhanced dynamic MRI همراه با Serum LDH isoenzyme: diag. accuracy , npv, ppv, specifi. را در افتراق ut.LMSاز لیومیوم دژنره به 100% میرساند.

مطالعات درمورد PETدر LMS: اندک ولی در تشخیص حتیsensit.100% ذکر شده است.

در حال حاضر بهترین روش تشخیص پره آپ LMS: MRI

FIGO Staging 2009: I - محدود به رحم:(IA≤5cm- IB>5cm)II  - تومور ورای رحم در لگن

5yr survival: I:76%  II: 60%  III:45%   IV:29%

مهمترین predictorSurvival: Stage  در زمان تشخیص

گایدلاین NCCN:Gold standardدرمانی:Standard of care  : upfront surgeryرزکسیون جراحی باید کامل و enbloc باشد. رحم باید کامل و سالم خارج شود - با مارژین های منفی پاتولوژیک (TAH) در بیماری محدود به رحم- در موارد پیشرفته برداشتن تومورها تا رسیدن به No gross residual tumor.

National Cancer Data Base(NCDB)2017: بهترین درمان موثر best evidenced effective treatment برای LMS:resectionجراحی کامل و زود است.

Q.Zivanovic2012–Rl.Giuntol 2003  -  D.S.Kapp. 2008:بیماری محدود به رحم: هیسترکتومی توتال - شواهد اندکی وجود دارد که برداشتن تخمدان ها(SO) در زنان پره منوپوز و زیر 50سال survival را بهبود می بخشد.

T.W.Kelley 2004 :بعضی ها معتقدند که LMSهورمون receptor positive است و باید تخمدانها برداشته شوند.

1. Leitao 2003, P.Pautier2013 : متاستاز هماتوژن است - لذا لنفادنکتومی روتین توصیه نمی شود - در LMSStage I,II : انسیدانس متاستاز لنف نودها کمتر از5% است - مشاهده زنجیره لنفاتیک خوب است و لنف نودهای بزرگ باید برداشته شود.

LNمثبت : survivalپایین

SEER database 1988-2003 :غالبا اووفورکتومی انجام می شود هرچند که بهبود survival با اووفورکتومی همراه نیست - پس در مراحل اولیه بیماری در زنان جوان میتوان تخمدان را حفظ کرد.

در LMSدر موارد محدود بودن تومور در رحم، اووفورکتومی ضرورتی ندارد.

لنفادنکتومی نیز به نظر نمی رسد benefit درمانی داشته باشد.

میزان متاستاز لنفاتیک در LMSدر گزارشات مختلف 6/6– 3/7 –1/9- 11%ذکر شده است.

بعد از تشخیص LMSبعد از جراحی Chest XR و بررسی متاستاز ریه، شکم و لگن لازم است، حتی انجام PET – CT.

وقتی بیماری از رحم خارج می شود احتمال بقای دراز مدت با درمانهای فعلی پایین است.

در موارد پیشرفته و عود، درمان قطعی و موثر در LMSوجود ندارد.

LMSمتاستاتیک 5 yrsurvival با درمانهای رایج امروز: 10- 14%

تذکر FDA 2014در موردextraction  بافت رحمی یا morcellation : در جراحی میومکتومی یا هیسترکتومی بافت داخل شکم نباید تکه تکه و پخش شود. ( در مورد استفاده از morcellator الکترومکانیکال)

FDA black box warning:tissue fragmentation نباید رخ دهد.

1. George 2014 : میوم morcellated : امکان انتشار 44% ( در مقابل 12% ) لذا OS کم می شود – در گروه morcellated شده سه برابر ریسک عود افزایش می یابد.

مطالعات مختلف : در گروهی که intact removal of uterus داشته اند بهترین survival  را گزارش می کنند.

هیسترکتومی یا میومکتومی cut through منجر به انتشار تومور می شود و outcome بیمار بدتر خواهد بود – لذا درمان جراحی غیر هیسترکتومی یعنی میومکتومی در فیبروم های مشکوک و سمپتوماتیک به خصوص در زنان post-fertility باید بازنگری گردد.

درمان ادجوانت درLMSدر  early stage :

benefitدرمان ادجوانت در early LMS: Lack of evidence

درمان ادجوانت اپتیمال در LMSنان متاستاتیک به علت تاثیر ناچیز :  نامعلوم

نقش کموتراپی و یا رادیوتراپی در مراحل اولیهLMS: نامعلوم

حتی در موارد محدود به رحمLMSاگرسیو است و ریسک عود 50- 71%است.

G.A.Omura :GOGراندومایزدکلینیکال ترایال :دوکسوروبیسین بعد از جراحی در stage I, II LMS در مقابل گروه observation:survival benefitمشاهده نشد - در این مطالعه بیماران کارسینوسارکوم همبودند.

مطالعات متعدد: Gemcitabin + Docetaxel ممکن است مفید باشد.

S.Ricci 2013 :stage I,IILMS: دو گروه کمو و رادیاسیون در مقابل observation : اختلاف واضحی در عود مشاهده نشد - البته درگروه کمو شده trend عود کمتر مشاهده شد - کموتراپی OS را بهتر کرد.

در بیش از نیمی از موارد LMSرسپتور استروژن و پروژسترون وجود دارد - احتمال دارد درمان هورمونی aromatase inhibitor ، فایده درمانی داشته باشد. ( البته درحد تئوری)

باتوجه به کم بودن تعداد بیماران- کم بودن مطالعات - توصیه می شود بیماران برای ورود به کلینیکال ترایال ها تشویق شوند.

GOG277 ترایال فاز III :در LMSمقایسه : مهارکننده آروماتاز 1.doxo+doceta+gemci    2.Observation ± :به علت نتایج ضعیف زودتر از موعد بسته شد.

گایدلاین NCCN در سارکوم رحمی: محدود به رحم یا observation یا کموتراپی ادجوانت را می­توان بعد از هیسترکتومی در نظر گرفت.

EORTCتریال فاز III(European Organization of Research and Treatment of Cancer): در early stage کارسینوسارکوم –ESS–LMSدو گروه observation و رادیوتراپی : تفاوتی درOSو عود لوکال گزارش نشد.

مطالعات محدود prospective در Early stage سارکوم رحم: با افزودن رادیوتراپی در درمان :survival benefit مشاهده نشد.

در Advanced LMSیا عود : در موارد resectable: جراحی + کمو در good performance status  و در موارد unresectable : پالیاتیوکیموتراپی

مهارکننده های Tyrosine kinase در درمان LMSدر کلینیکال ترایال ها نتایجی داشته است.

GOG231:(receptor tyrosine kinase inhibitor)Suritinibدر درمان LMSاز FDAapproval نگرفت.

tyrosinekinase inhibitor))Sorafenib : نتایج ناامیدکننده داشته است.

Pazopanib(multi-targeted inhibitor blocking VEGFR): تنها targeted agent ، approved شده در درمان LMSدر مطالعات فازI , II: No objectiveresponse

Bevacizumab  : تریال فاز III : gemci + docetax ±bevaci در درمان خط اولی LMSمتاستاتیک advantage نشان نداده است.

(biologic agent)TrabectedinدرLMSرحم در Phase II GOG study در بیماران advanced  و یا عود پاسخ: 10%-  در trabect arm : improved PFSمشاهده شد.

 خلاصه LMS

بشدت نیازمند روش های جدید تشخیصی برای افتراق لیومیوم از لیومیوسارکوم هستیم.

LMS: سروایوال بد – یکی از بدترین survival در سارکوم های نسج نرم –option های درمانی محدود است - اساس درمان جراحی کامل با مارژین منفی - مهم خارج کردن کامل رحم enblock است. جراحی رادیکال درمان اساسی در مراحل اولیه است - حتی در بیماران fitدرadvanced و عود، جراحی درمان مناسب است.

در جراحی morcellate شده پروگنوز بدتر است.

open power morcellator بخصوص در زنان منوپوز نباید استفاده شود.

کموتراپی در early stage مورد اختلاف نظر است.

کموتراپی در advanced stage و عود: option  ارجح است.

در advanced و عود 5yrsurvival : کمتر از 30% - مورتالیتی rate بالاست و جراحی و درمانهای ادجوانت  benefit کم دارند.

targeted تراپی درLMS : Trabectedin – Pazopanib در مرحله تریال های کلینیکی investigation است.

برای بهبود survival در LMSیافتن روش هایی برای early detection و درمانهای novel ،ضروری است.

• کارسینوسارکوم

مطالعات 2017Brandon -Luke Seagle,Cha2012 Koji Matsuo , GOG261,وSEER database و Phase III Reed : تومور نادر – کمتر از 5%سارکوم – شایع ترین سن دهه7 – علایم خونریزی و رحم بزرگ – در تشخیص حدود 30% متاستاز دوردست و درگیری لنف نود دارند – اکثریت در stage I تشخیص داده میشوند.

Koj Matsuo 2017  : تومورهای نادر رحم - اگرسیو - مسئول حدود 30% از مرگ های کانسر رحم - تومور متاپلازیک رحم که جز سارکومای آن از جز کارسینوما ایجاد می شود. (Transvergent differentiation)  - ریسک فاکتورهای آنسن، نژاد، رادیاسیون لگنی، تاموکسیفن

تاموکسیفن در پستان اثرات ضد استروژنی -  در تحریک selective آندومتر ریسک بدخیمی های رحم را افزایش می دهد -شایع ترین بدخیمی شناخته شده در رحم کارسینومای اندومتریویید low gradeاست. البته همراهی تاموکسیفن با پاتولوژی های high gradeقویا وجود دارد.

8% کارسینوسارکوم های رحم Tamoxi-related هستند.

کارسینوسارکومای همراه با تاموکسیفن بیشتر در مراحل اولیه دیده می شود و تهاجم میومتریال و متاستاز دوردست کمتری دارند.

پروگنوز کارسینوسارکوم:poor حتی در stage I  - در stage I , II : بقای عمر5ساله:50-60 %و در III  و IV: 10-20 %- حتی در stage I  شانس متاستاز دوردست و عود بالاست.

Standard of care: جراحی شامل حداقل + BSO + TAHلنفادنکتومی

لنفادنکتومی با افزایش survival همراه است. (در stage I )

در کارسینوسارکوم محدود به رحم: Adequate surgicalstaging باید انجام شود حتی برداشتن 15-20 لنف نود.

کارسینوسارکوم حتی در stage I احتمال عود دوردست دارد لذا درمان سیستمیک بعد از جراحی لازم و مهم است.

بهترین رژیم ادجوانت کمو در کارسینوسارکوم: carbo + pacli

جراحی + ادجوانت براکی + مولتی agent کمو : بهترین survival benefit

با کمو ادجوانت ریسک عود و مرگ کمتر است.

مطالعه Reed فاز III کارسینوسارکوما:در stage I , IIکارسینوسارکوم رادیوتراپی ادجوانت، کنترل لوکال لگن را بهتر کرده (24%در مقابل 47 % در گروه observation)

consensus در مورد رژیم درمانی اپتیمال کمو یا رادیوتراپی نداریم.

فاکتورهای پروگنوستیک : عمق تهاجم deep invasion که در این موارد رادیوتراپی موثرتر از کموتراپی است -  لذا کموتراپی ادجوانت بهتر است با رادیوتراپی همراه شود.

 تاموکسی فن و کانسر آندومتر

Tamoxifen (selected estrog.recep.modulat.)، OSرا در بیماران early B. Ca. و متاستاتیک بهتر میکند.

2016: شایع ترین کانسر زنان در کشورهای developed : کانسر آندومتر 60,000 /yr<

L.A. Brinton 2013 : exposure به تاموکسیفن در UPSC: 8/7%     EEC:  4/2%

exposure طولانی به تاموکسیفن : شانس بروز پاتولوژی اگرسیو کانسر آندومتر را افزایش می دهد.

Bergma ,Creasman , Bernstein , Fornander : مصرف تاموکسیفن شانس بروز کانسر آندومتر را 2-7 برابر افزایش میدهد.

1. Fisher 2005: در تریال راندومایزدplacebo controlled :Tamoxifen exposure ریسک ابتلا به کانسر آندومتر 28/3 برابر افزایش می دهد.

بیولوژی این امر نامعلوم ولی مجموعه تاثیرات استروژن و overexpression p53 و multidrug resistance geneو سایر فاکتورهای در حال حاضر نامعلوم در بروز و outcome کانسر آندومتر تاثیر می گذارد.

بیمارانB. Ca. بیشتر کانسر آندومتر G3 یا UPSCو یا کلیرسل مبتلا می شوند.

Barakat1994 : 26% کانسر های اندومتر بعد از تاموکسیفن هیستولوژی high risk دارند.

1. Pierce2017 :زنان با سابقه B. Ca. در خطر افزایش یافته ابتلا به Uterine Papillary Serous Carcinoma (UPSC) هستند.

UPSCساب تایپ هیستولوژیک اگرسیو کانسر آندومتر است با شانس بالاتر برای متاستاز دوردست و احتمال بالای عود حتی در مراحل اولیه بیماری

UPSC10% کانسرهای آندومتر است ولی عامل مرگ در 39% مرگ های مربوط به کانسر آندومتر

5yr survivalدر UPSCبسیار بدتر از کلیرسل و اندومتریویید G3 است.

سابقه survival (OS-PFS) , B.Ca. را در بیماران UPSCتغییر نمی دهد.

مصرف تاموکسیفن survival  را در بیماران UPSCتغییر نمی دهد.

Gerhrig: زنان با .B.Ca که بعدا کانسر آندومتر می گیرند 6/2 برابر شانس ابتلا به UPSCدارند.(نسبت به ابتلا به کانسر آندومتر)

در UPSC(نسبت به مبتلایان کانسر آندومتر) شانس B.Ca.synchron و یا  subsequentB. Ca.بیشتر است. (2/3 % vs25% )

در مورد رابطه بین UPSCو hereditary B.&Ov. Synd. مقالات متعدد وجود دارد.

%5 زنان با UPSCکاریر موتاسیون ژرم لاین تومور ساپرسور BRCA1و TP53هستند.

در بیماران UPSCکاریرژنBRCA12%و در general population6 صدم درصد است.

این فرکانس بالای ژنی + تجویز هورمون اساس رابطه کانسر آندومتر و B.Ca. است.

تمام UPSCها باید BRCA testing شوند.

S.R.Pierc آنالیز رتروسپکتیو data: بروز  .B.Ca در مبتلایان UPSCبالاست. (%14)

Gerhig: بروز B.Ca.در مبتلایان کانسر آندومتر : 4%

2009J.P.Geister : در بررسی حدود 600 بیمارB. Ca.:همزمان یا subsequent :UPSC25%EEC: 2/3%

2013 B.Long: در 53 هزار زن با Ut. Ca.: UPSCبا B.Ca.4/9%    -   EECبا B.Ca.3/6%